Je li isti mehanizam nastanka Alzheimerove, Parkinsonove i drugih bolesti nakupljanja proteina? Može li se konačno doći do lijeka?

Kod Alzheimerove, Parkinsonove i prionskih bolesti (npr. bolesti kravljeg ludila) dolazi do nakupljanja toksičnih proteina u živčanim stanicama. Sporadični se slučajevi obično manifestiraju u 7. desetljeću, a familijarno nasljedni slučajevi u 5. desetljeću života. Postoji li poveznica? Imaju li sve te bolesti sličan mehanizam nastanka? Zašto još nemamo pravi lijek?

Ova su pitanja postavili i zajednički pokušali naći odgovor članovi međunarodnog tima istraživača predvođeni stručnjacima iz Instituta za medicinska istraživanja u Jeruzalemu (Medical Research Israel – Canada (IMRIC)).

Alzheimerova bolest se najčešće javlja sporadično, a rijetko se prenosi nasljedno u određenim obiteljima. Upravo su ovi rijetki slučajevi familijarnog prijenosa Alzheimerove, ali i drugih bolesti nakupljanja proteina, zanimljivi znanstvenicima jer upućuju na mutacije točno određenih gena koje kasnije dovode do bolesti. Pitanje je zašto se obiteljska forma Alzheimerove bolesti manifestira tek u 5. desetljeću života ili kasnije i znači li to da različite mutacije možda dovode do različitih manifestacija kod sporadičnih formi bolesti, tj. postoje li različiti podtipovi Alzheimerove bolesti uvjetovani različitim mutacijama gena?

Poznato je da se u endoplazmatskom retikulumu stanice sintetiziraju proteini. Proteini imaju svoj kemijski sastav (aminokiseline), ali i svoju prostornu (3D) prezentaciju. U prostornom formiranju proteina pomažu posebni proteini pomagači (chaperons). Slabljenje funkcije tih pomagača dovodi do lošeg prostornog oblikovanja proteina što obično znači da postaju beskorisni za stanicu. S druge strane, postoji mehanizam čišćenja stanice od takvih beskorisnih proteina. Kako i to obavljaju proteini, postoji mogućnost:

  1. mutacije gena koji kodiraju sintezu takvih proteina
  2. da starenjem funkcionalnost tih proteina čistača slabi, što dovodi do postepenog nakupljanja nefunkcionalnih proteina u stanicama

Kompleksnost ovog procesa i uključenost različitih proteina u pojedinim fazama sinteze i razgradnje samih proteina ostavlja mogućnost za nastanak različitih tipova nefunkcionalnih proteina koji se nakupljaju i uništavaju stanicu. Dok mehanizmi čišćenja kompenziraju nakupljanje nefunkcionalnih proteina, stanica zadržava svoju funkciju. Kad ti mehanizmi oslabe, a izgleda da slabe samim tokom starenja, toksični se proteini nakupljaju i uništavaju stanicu.

U svakom slučaju, prof. Ehud Cohen koji je predvodio istraživanje upućuje da različite neurodegenerativne bolesti živčanog sustava imaju sličan mehanizam nastanka. S druge strane, različite su mogućnosti kako i na kojem mjestu se proces sinteze i razgradnje proteina može poremetiti, što vrijedi i za Alzheimerovu bolest. Ovo nalaže razlikovanje pojedinih tipova bolesnika s Alzheimerovom bolešću, moguće i novu klasifikaciju. Prof. Cohen sugerira da su sva dosadašnja istraživanja lijekova za Alzheimerovu bolest uključivala sve pacijente bez dodatnog klasificiranja. A isti lijek svim pacijentima ne može pomoći jer svi nemaju poremećaj istog proteina, ili barem ne na isti način, bez obzira je li on uvjetovan nasljednom ili sporadičnom mutacijom ili nekim drugim mehanizmom, uključujući infekcijski.

Ova studija definitivno baca novo svjetlo na mehanizam nastanka neurodegenerativnih bolesti i otvara vrata razvoju novih lijekova usmjerenih prema samom uzroku bolesti.

Andrej Mardešić

Reference:

1: Ben-Gedalya T et al. Alzheimer's disease-causing proline substitutions lead to presenilin 1

aggregation and malfunction. EMBO J. 2015 Oct 5. pii: e201592042. [Epub ahead of  print] LINK

2. new.huji.ac.il/en/article/28030